乐蜂优惠券低剂量白细胞介素2(IL2)治疗系统性红斑狼疮-医学应用交流

作者:admin 发布时间:2016-10-24 分类:全部文章

低剂量白细胞介素2(IL2)治疗系统性红斑狼疮-医学应用交流

系统性红斑狼疮(SLE)是潜在的危及生命的自身免疫疾病,其特征在于效应细胞和调节性CD4 + T细胞之间的活性平衡改变。 CD4 + T细胞亚群的体内平衡受白细胞介素(IL)-2调节,并且在SLE患者中观察到T细胞产生的IL-2减少。在这里我们报告说,用低剂量重组人IL-2的治疗选择性调节调节性T(Treg)细胞,滤泡辅助T(TFH)细胞和产生IL-17的辅助T(TH17)细胞的丰度,但不是TH1或TH2细胞伴随着SLE患者疾病活动的显着降低。
SLE是自身免疫性疾病引发的自身免疫性疾病,由自身免疫反应和自身反应性细胞和体液免疫应答的破坏引起。效应器和调节性CD4 + T细胞之间的健康活动平衡的丧失与SLE2,3的发展相关庶女攻略番外。与健康个体相比,SLE患者含有更多的TFH细胞,其支持自身体生成4,5和更多的TH17细胞,其有助于促使先天性免疫细胞引起组织损伤的促炎性环境。还报道了SLE患者Treg细胞功能受损。因此,抑制TFH和TH17细胞的功能和促进Treg细胞的功能可能会恢复SLE3个体的免疫平衡。
IL-2调节CD4 + T细胞的体内平衡。在小鼠中,IL-2增强Treg细胞的发育和存活,并抑制TFH和TH17亚型的差异9-11茱倩。最近的研究报告说,在患有自身免疫性和炎性疾病的患者中,包括在SLE患者中的低剂量IL-2治疗的益处。观察到血液中Treg细胞数量的增加12-17。然而,用低剂量IL-2治疗的移植物抗宿主病(GVHD)患者的T细胞分析得出结论,低剂量IL-2治疗对效应T细胞的整体效应最小。因此大嘴巴嘟嘟 ,在理论上SLE患者的IL-2产生缺陷可能与T细胞功能受损有关,和/或T和T 17细胞的异常活化有关。
在这里,我们调查低剂量重组人IL-2(rhIL-2)治疗对活动性SLE患者的调节和效应CD4 + T细胞亚群的影响(补充表1)。皮下注射三个周期的rhIL-2,每隔一天1百万IU,持续2周,然后治疗2周(补充图1)。

图1对低剂量rhIL-2的免疫反应。显示了三个治疗过程中的每一个疗程的免疫反应(每个疗程由每隔一天1百万IU的剂量组成2周(总共7个剂量),随后是2周休息)(n = 23例同意进行全面的免疫学分析)。通过流式细胞术分析外周血中Treg,TFH,TH17,TH1和TH2细胞亚群的相对比例。 (a-c)在指定时间点(右侧)CD4 + T细胞群体内Treg细胞(a),TFH细胞(b)和TH17细胞(c)的百分比变化,以及基线时细胞数量和显示在第12周(左侧)(n = 23人受试者)。数据是平均值±s.e.m通过配对样本t检验P <0.001。 (d)在指定时间点(右侧)(TFH + TH17)细胞与Treg细胞的比例变化(右侧)和基线与第12周(左侧)(n = 23人患者)之间比例的比较数据为平均值± SEM通过配对样本t检验P <0.001。 (e,f)CD4 + T细胞(n = 23人类患者)中TH1和TH2细胞百分比的变化佞幸的重生。数据是平均值±s.e.m通过配对样本t检验P> 0.05。数据以中位数和四分位数范围表示,每个指定时间的中位数与趋势线相关联。总之,配对样本t检验用于比较rhIL-2给药后基线与第12周的免疫学特征。
40名患者中有23人在入组期间同意捐赠血液进行综合免疫表型分析,并通过流式细胞术分析血液中的外周血Treg,TH1,TH2,TH17和TFH细胞(补充图2)。在rhIL-2给药过程中,CD4 + T细胞群体中CD25highCD127低Treg细胞的相对数量有显着增加(P <0.001)(图1a)。我们还观察到通过离体抑制测定法测量的Treg细胞功能的增加(补充图3)。相比之下乐蜂优惠券,CD4 + T细胞群中CXCR5 + PD-1 + CCR7low TFH细胞的相对数量从3.93%(范围:1.27-15.14)降至1.99%(范围:0.69-7.55)(P <0.001) ),CCR6 + CXCR3-CCR4 + CCR7低TH17细胞的相对数量从4.08%(1.69-11.18)降至2.67%(范围:1.28-8.87)(P = 0.001)(图1b,c)。因此,“(TFH + TH17)细胞/ Treg细胞的比例在rhIL-2给药过程中显着下降(图1d)。相比之下婪组词,与rhIL-2相比,CXCR3 + CCR6-CCR4-CCR7low TH1和CXCR3-CCR6-CCR4 + CCR7low TH2细胞的相对数量没有显着影响(图1e,f)邱如白。我们还观察到低剂量rhIL-2治疗期间CD4-CD8-(双阴性; DN)αβT细胞的显着减少(补充图4)。这些细胞可以在患有SLE20的患者中产生IL-17微不足道造句 。值得注意的是,在用常规治疗方法治疗的SLE患者中没有观察到CD4 + T细胞亚群的这种变化(补充图5和补充表2和3)。

图2低剂量rhIL-2的临床反应。 (a,b)在SRI-4(a)评估的12周期间对rhIL-2的反应和狼疮红斑狼疮疾病活动指数(SELENA-SLEDAI)的狼疮红斑狼疮国家评估版本中的雌激素的安全性评分(b)(n = 38)。在b中,数据框表示中值,最小(底边)和最大(顶边)。在rhIL-2给药期间,SELENA-SLEDAI评分逐渐降低马西莫斯。 Tx,治疗究极天使兽。 *通过配对样本t检验P <0.001,以比较rhIL-2给药期间基线与每个指定时间点之间的SELENA-SLEDAI评分。 (c)rhIL-2对基线至12周的糖皮质激素降低≥25%和≥50%的影响。与rhIL-2治疗前的基线剂量相比,糖皮质激素降低≥25%或≥50%的患者的百分比显示(n = 37)。 (d)白细胞减少症和血小板减少症患者白细胞减少症墨家机关术,白细胞减少症,n = 19例,血小板减少症,n = 4例)在第0,2和12周分别白细胞(左)和血小板(右) 。白细胞减少患者(左)患者基线和第2周WBC计数差异的配对样本t检验P <0.001签语饼,基线和第12周血小板计数差异的配对样本t检验P <0.05患有血小板减少症的患者(右)军权撩色。
为了了解Treg,TFH和TH17细胞对IL-2的剂量敏感性,我们检测了用卵清蛋白免疫的野生型(WT)小鼠中的这些T细胞亚群,何超雄并以低剂量范围rhIL-2(10,000,300或100,000IU),每周1周(补充图6)。低剂量的rhIL-2导致Treg细胞群的扩增和TFH和TH17细胞数的抑制,而不影响脾细胞数(数据未显示)。然而,在最低剂量下,尽管TFH和TH17细胞数以及生发中心形成被抑制,但IL-2对Treg细胞数的影响可以忽略不计(补充图7)。这些观察表明TFH和TH17细胞在体内的分化可能比Treg细胞对IL-2更敏感。此外,低剂量IL-2可以抑制TFH和TH17细胞独立于感染病毒的WT小鼠中Treg细胞的扩增。与SLE患者相似,低剂量IL-2增加Treg细胞的抑制功能(补充图8),但不影响TH1细胞数,再次表明IL-2对Treg,TFH的选择性作用和TH17细胞。
三十八名患者完成三个周期的IL-2治疗(补充表4)。两名病人由于非医疗原因而在完成治疗之前退出。没有观察到严重的不良事件(补充表5和6),注射部位反应(13.2%)和流感样症状(5.3%)没有任何干预。值得注意的是,在IL-2治疗的12周期间未观察到微生物学证实和抗生素治疗感染(附表5)。与基线疾病活动相比,完成治疗的所有38例患者在研究结束时显示出降低的疾病活动。 SLE疾病活动指数(SLEDAI)(SRI-4应答率)降低4分的SLE反应指数(SRI)患者比例为31.6%(95%置信区间(CI));范围17.5 %-48.7%)孔繁锦,第4周时为71.1%(95%CI;范围:54.1%-84.6%)和89.5%(34/38例; 95%CI;范围:75.2%-97.1%) 12周结束,因此,在研究期间观察到SLEDAI的显着减少(图2a,b)。研究期间皮质类固醇使用的减少是由医师酌情决定的。在第12周,34/37皮质类固醇治疗的患者(91.9%)接受泼尼松,剂量与基线相比降低了≥25%,25例(67.6%)接受强的松剂量减少≥50%(图2c)。在rhIL-2治疗期间,大多数患者几乎所有的狼疮相关表现都有改善:皮疹(20/24),脱发(13/14),关节炎(10/11),发热(3/3)和浆膜炎/ 5)(P <0.05)。实验室措施也表现出改善(补充表4)。在第12周时分别观察到94.7%(18/19)和100%(4/4)患者的白细胞减少症和血小板减少症的分辨率(图2d)。在rhIL-2管理的2周内观察到圆盘状和疟疾疹的分辨率(数据未显示)。接受全面免疫分析的23例患者具有与未进行此类分析的其他患者相比的基线临床特征,两组之间的临床反应没有差异(补充表7-9),表明得出结论从免疫学分析是代表性的。除了低剂量IL-2治疗以外的治疗方面,临床反应没有差异(附图9)剑斗九天。样本量不足以比较免疫应答亚群的临床效应大小地球纪元 ,整体组未观察到免疫标记变化与SLEDAI评分变化之间的显着相关性。低和高应答者之间(TFH + TH17)细胞/ Treg细胞比例在0周和12周之间的平均变化没有显着差异(P> 0.05)。然而,在高反应者中,第12周时(TFH + TH17)细胞/ Treg细胞比率显着低于第0周; (TFH + TH17)细胞/ Treg细胞比例的降低在低反应者中没有统计学意义(补充图10)。这些研究结果表明,低剂量IL-2影响SLE中的免疫功能,以促进相对于TFH细胞介导的和Th-17细胞介导的致病反应中的Treg细胞介导的抑制。
总之,本研究提供了证据表明给药低剂量rh IL-2对活动性SLE患者的影响改变效应物和调节性T细胞的比例,并降低疾病活动。需要在治疗SLE时进行低剂量IL-2的随机试验,以进一步验证潜在的治疗和这种治疗的皮质类固醇保护作用。
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